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    關愛男性健康,重視男性不育



             國內外大量的社會調查與醫學統計顯示:越來越多的疾病正快步向男性走來,并不斷地嚴重威脅到男性同志的身心健康。例如前列腺炎(20-50歲的男性發病率高達20%-40%以上)、性功能障礙、前列腺增生、高血壓、糖尿病、疲勞綜合癥、肥胖綜合癥、脫發、禿頂等等。這些危害男性健康的現狀早已引起國際衛生組織的高度重視。

             而男性不育問題也是本世紀僅次于腫瘤和心腦血管病的第三大疾病,在“二胎”政策之后,成為了困擾夫妻雙方身心健康的世界性問題。



             世界頂級期刊Nature reviews. Urology近期針對男性不育的遺傳學因素做了詳細整理,男科是一個多學科的醫學領域,結合內分泌學、泌尿學和遺傳學。男性不育是一種復雜的多因素病理狀態,患者表型從睪丸中完全沒有精子到精子質量的明顯降低,具有高度異質性。遺傳因素至少占男性不育癥的15%,且對男性不育癥的所有四個主要病因分類都有貢獻: 生精數量缺陷,導管阻塞或功能障礙,下丘腦垂體軸干擾和生精質量缺陷。


             文中的重點內容包括以下方面:1.遺傳比例在無精癥患者中很高;2.臨床常用的方法;3.基因檢測的三個目標;4.睪丸活檢精子提?。═ESE)前遺傳檢測的必要性;5.男性不育中涉及的遺傳異常也會引起其他健康問題,影響生活質量;6.特發性男性不育占比40%,且原因可能是未知的遺傳學因素。



    1. Male infertility is a complex multifactorial pathological condition in which genetic factors have roles. Men with azoospermia are at the highest risk of being carriers of genetic anomalies (25%), whereas this risk progressively decreases with increasing sperm output.
             在無精癥患者中,遺傳缺陷的比例是很高的,達到了25%。且隨著精液中精子數量的增加,這種遺傳因素的占比逐步降低。

    2. Karyotype analysis, screening for azoospermia factor (AZF) microdeletions, and screening for mutations in candidate genes are part of the diagnostic work-up of male infertility.
             在男性不育的臨床診斷中,最常用的即核型分析,AZF微缺失分析,以及常見的基因突變篩查。一些遺傳因素與生殖功能受損具有明顯的因果關系的變異,已經成為男性不育日常診斷的一部分。這些檢測能夠為大于20%的男性不育癥提供遺傳診斷。

    3. Genetic testing has three objectives: diagnosis, prognosis before testicular sperm extraction (TESE), and personalizing therapy.
             基因檢測有三個目標:診斷、睪丸活檢精子提取(TESE)前的預后和個體化治療。

    4. AZF deletion testing must be performed before TESE, as complete deletions of the AZFa and AZFb regions cause azoospermia with virtually zero chance of sperm recovery using testis biopsy.
             TESE前必須進行AZF缺失檢測,因為AZFa和AZFb區域的完全缺失會導致無精子癥,通過睪丸活檢,精子恢復的機會幾乎為零。

    5. Genetic anomalies involved in male infertility can also affect general health; thus, long-term follow-up monitoring of patients should be conducted. Furthermore, a possible link exists between infertility and the higher morbidity and lower life expectancy that is observed in infertile men than in the general population.
             男性不育中涉及的遺傳異常也會引起其他健康問題;因此,應對患者進行長期隨訪監測。

    6. The aetiology of primary testicular failure is unknown in about 40% of men (idiopathic infertility), and genetic factors that have not yet been identified are likely to contribute to a large proportion of these instances. Whole-exome or whole-genome analyses are promising tools for the discovery of the missing genetic aetiology.
             約有40%的男性(特發性不育癥),不育病因尚不清楚,而這些病例的大部分可能是由于尚未確定的遺傳因素決定。全外顯子或全基因組分析可以用來發現未知的遺傳學原因。



    染色體異常

             核型分析是第一個在生精數量缺陷的患者中進行的遺傳檢測,因為大約15%的非阻塞性無精癥患者和4%的中度少精癥患者(每毫升少于1000萬個精子)存在染色體異常。此外,這種基因測試也適用于有反復流產、畸形、認知發育障礙或不育癥家族史的男性。非阻塞性無精癥中最常見的染色體異常是Klinefelter綜合征及其變異(47,XXY和46,XY/47,XXY嵌合)。


    男性不育常見染色體異常

             年齡是Klinefelter綜合征無精患者睪丸精子提取最重要的預測因素,因為31歲以下男性的成功率明顯較高。顯微外科睪丸精子提取術(microTESE)與傳統的TESE技術相比,具有更高的精子提取率(~50%)。對Klinefelter綜合征患者的精子通過胞漿內精子注射(ICSI)得到的胚胎進行植入前遺傳診斷(PGD)顯示,與那些通過PGD的夫婦產生的胚胎相比,Klinefelter綜合征患者正常胚胎的發生率明顯降低(54.0% vs . 77.2%)。因此ICSI加PGD也只能適當地預防Klinefelter綜合征導致的胚胎性染色體或常染色體異常。這種綜合征在患者年輕時得到早期診斷是明顯更有利的,因為可以提早冷凍保存睪丸精子,來保存生育能力以及開始預防治療其他相關的非生殖健康問題。因此,Klinefelter綜合征患者應該在他們的一生中監測潛在的合并癥。

    Y染色體微缺失

             Y 染色體長臂(Yq)常染色體質區還存在精子發生相關基因,稱為無精子因子(Azoospermia factor, AZF),AZFa、AZFb 和AZFc 3 個區域內至少有15 個與精子發生相關的基因, 且每個區域均有相應候選基因或基因家族。作為第二大因素,Y染色體AZF區微缺失占Yq微缺失的87%。核型分析的分辨率不夠,只能看到>5M的結構異常,因此國際上重用的微缺失檢測方法為多重熒光毛細管電泳,針對AZFa,AZFb,AZFc三個區域的STS位點,檢測缺失與否。
     
     

    Y染色體AZF區

             非阻塞性無精癥患者的基因檢測可以幫助他們在TESE前做出決定。例如,對于一個46歲,XX男性或是攜帶著巨大結構異常Y染色體,并且丟失了所有三個AZF區域的人來說,TESE不應該被應用。Y染色體微缺失的分子遺傳篩選(AZF缺失screening)對于精子提取具有預后價值,這取決于缺失的類型。AZFa區域最小,只包含兩個蛋白編碼基因,但其完全缺失導致最嚴重的表型SCOS。然而,部分AZFa缺失,僅去除USP9Y,精子是可以產生的。AZFb和AZFbc的缺失在大小和基因量上都是最大的,這些區域的缺失與精母細胞阻滯有關。重要的是,完善這些缺失的定義是至關重要的。因為有報道,在AZFb部分缺失的情況下,睪丸中有殘余精子生成。因此,實驗室應使用適當的擴展標記,以便準確區分部分和完整的AZFb缺失。

    CFTR突變檢測

             導管梗阻或功能障礙是指任何對精子運輸系統的干擾,可在泌尿生殖道(近端和遠端)發生。這些改變可能導致少精癥或無精癥,并以正常睪丸組織學為特征。目前唯一已知由遺傳導致的形式是先天性輸精管(CAVD)缺失伴腎發育正常,而與CAVD伴單側腎發育不全相關的遺傳因素尚不清楚。

             CAVD不伴單側腎功能不全,在大多數病例(~80%)中是由CFTR純合或復合雜合突變引起。此基因位于人類的第7號染色體上,其編碼的膜蛋白是一種Cl-離子通道蛋白,受AMP的調控。

     

    CFTR基因在7號染色體的位置

             國外做了大量的CFTR基因突變與先天性雙側輸精管缺如關系的研究,從1990年,在CBAVD中發現第一個CFTR突變2,已知的CFTR基因突變已達1900多種,并且還在不斷增加。CBAVD患者中一般都攜帶1個或者更多CFTR突變,大約35%的患有先天性輸精管缺如的伊朗男性帶有一個可檢測到的CFTR突變,約40%帶有兩個(一般的CFTR突變或者IVS8-5T多態位點)3。約27%的先天性輸精管缺如的克羅地亞男性含5T變異。位于內含子8和外顯子9連接處的poly T 和TG重復均不同程度影響剪切,導致外顯子跳躍,從而改變了CFTR蛋白的正常表達,如內含子8的多態性(Tn)等位基因T5與TG11,TG12,TG13多態性等位基因連鎖導致CBAVD發生4。
     

    CFTR第8內含子上poly-T突變導致第9外顯子跳躍
     
             不同地區、不同種族之間,CFTR突變發生的情況差異很大。如最常見的突變F508del,在北歐人群中的突變率可達70%,而亞洲人中卻很少出現。目前CFTR突變在中國人群中的報道較少,據12年中國計劃生育研究所對73名輸精管缺如患者的研究發現5,64%的患者只有一個或無CFTR突變,并發現在polyT和TG重復數的組合中,TG11-T7,TG12-T7和TG12-T5是最常見的(table 1 ),中國生育力正常人群和男性不育癥患者CFTR基因突變還需進一步的研究。
     
    Table 1

             阻塞性的無精癥,TESE可以被應用。但在ICSI之前明確妻子是否也攜帶CFTR基因突變同樣重要,可防止相同突變的存在而導致后代出現純合患病個體的可能發生。

             在過去的25年里,分子遺傳工具使男性不育癥的遺傳診斷取得了重要進展。具體來說,在Y染色體研究方面取得的進展,無論是Yq相對高頻率的缺失,還是對精子生成的影響,都對改善臨床實踐做出了很大的貢獻。

             在目前輔助生殖技術盛行的時代,排除了卵子受精的自然屏障之后,診斷男性不育癥的遺傳原因具有明顯的臨床意義,因為它將對生殖健康領域和患者及其子女的健康產生積極的影響。同時,它對睪丸取精也具有一定的預后價值。此外,在不久的將來,一些遺傳變異的鑒定可能有助于個性化激素療法(藥物遺傳學)的開展。因此,男性生殖的醫生應該意識到男性不育所有遺傳檢測的臨床意義,以及關注正在進行的男性生殖遺傳相關的研究及未來展望。


    天昊男性不育體系

             基于對男性不育的已知以及未知的因素進行探索,天昊檢驗綜合運用公司專利技術CNVPlex®和SNPScan®,針對Y染色體設置高密度探針120對,覆蓋整個染色體PAR1區、PAR2區、高度重復的異染色質區以及Y染色體特異區的主要基因等,同時在X染色體設置探針,不僅在一次實驗中完成對X,Y染色體的數目異常檢測,且對Y染色體基因缺失和重復突變的拷貝數精確確定,有助于發現非常見的缺失重復突變,對于出現未知原因的拷貝數或重復數變異,將對其父親進行同步檢測,以探究男性不育未知因素。
     

    Fig 4---Poongothai J, Gopenath T S, Manonayaki S. Genetics of human male infertility[J]. Singapore Med J, 2009, 50(4): 336-347.
     
             天昊男性不育檢測試劑盒不僅僅涉及Y染色體,同時對對CFTR基因17個常見突變位點進行檢測(突變位點選自國內外發生率最高的17個位點,可覆蓋約75%的突變致病人群),是至今市面上覆蓋位點最全的男性不育檢測體系。

    【參考文獻】

    1.Csilla Krausz1,2 & Antoni Riera-Escamilla2 Nature Reviews Urologyvolume 15, pages369–384 (2018)
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    3.Radpour R, Gourabi H, Gilani M A S, et al. Molecular study of (TG) m (T) n polymorphisms in Iranian males with congenital bilateral absence of the vas deferens[J]. Journal of andrology, 2007, 28(4): 541-547.
    4.Groman J D, Hefferon T W, Casals T, et al. Variation in a repeat sequence determines whether a common variant of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene is pathogenic or benign[J]. The American Journal of Human Genetics, 2004, 74(1): 176-179.
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